今天（6月26日），备受瞩目的阿尔茨海默病（AD）靶向治疗新药仑卡奈单抗（Lecanemab）正式在国家神经疾病医学中心——复旦大学附属华山医院落地首张开方。首批6名在华山医院确诊AD早期的患者将接受周期为18个月的治疗，每个月输注两次仑卡奈单抗。
这一进展标志着我国在AD精准治疗领域进入了一个新的阶段，预示着更高效、更个性化的治疗方案将惠及更多AD早期人群。
仑卡奈单抗是这20年来全球首个获美国食品药品监督管理局完全批准的AD新药，属于抗β样淀粉蛋白（Aβ）药物，通过清除大脑中的有毒Aβ蛋白，逆转AD的病理进展，延缓临床进程。今年1月9日，仑卡奈单抗获我国国家药监局批准，目前全球共有4个国家批准该药上市。
20年来全球首个阿尔茨海默病新药面市
我国是全球AD患病人数最多的国家之一，根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》，我国60岁及以上人群中轻度认知障碍有3877万，痴呆患者约1507万，其中AD源性轻度认知障碍患者达1300万，AD痴呆患者达983万。
AD病因复杂，发病机制尚不完全清楚，但“淀粉样蛋白瀑布级联假说”是目前最被科学界认可的主流假说。该假说认为，由于Aβ淀粉样蛋白的过多生成或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，进而导致tau蛋白病理扩展，最终导致神经元功能失常和死亡。
基于这一假说，Aβ靶向疗法的核心是将大脑中的Aβ水平降低到非致病水平，从而带来临床获益。近些年来，包括仑卡奈、多奈单抗（Donanemab）等多个Aβ新型靶向生物制剂临床试验取得成功进一步证实了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的正确性，并为AD治疗领域带来了突破性进展。
2022年底发布于《新英格兰医学杂志》的仑卡奈单抗III期临床试验数据显示，用药18个月时，仑卡奈单抗用药组患者认知和记忆功能下降速度较安慰剂组减缓了27%。
2023年4月发布于《神经病学和治疗》的模拟模型评估数据显示，联合使用仑卡奈单抗和胆碱酯酶抑制剂治疗，能使AD患者的病情进展平均延迟2-3年。
根据国际指南临床分期，AD的病程可分为3个时期：临床前期、轻度认知障碍期和痴呆期（包括早、中、晚期）。仑卡奈单抗目前临床的适应症是AD早期患者，主要包括AD源性轻度认知障碍患者和AD痴呆早期患者。
什么样的患者可以用这个新药？华山医院神经内科认知障碍亚专科负责人郁金泰主任医师表示，评估患者是否适合用仑卡奈单抗需经四步：
1.患者有认知下降症状，并通过神经心理评估确定是早期患者；
2.病史、体格检查、血液和头颅磁共振（MRI）检测提示认知障碍可能是AD引起的，并排除其它禁忌症；
3.通过脑正电子发射计算机断层显像（PET-CT）或脑脊液检测确诊AD；
4. APOE基因型检测评估副作用风险。
此次随着仑卡奈单抗投入使用，华山医院认知障碍团队将开启一项新的临床研究，探讨联合使用β淀粉样蛋白抗体药物和改善症状药物的“标本兼治”效果。
药物安全性、医疗开销和疗效间的收益风险比、卫生经济学效益是各国监管部门批准AD新药前的重点议题。ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是目前Aβ抗体药物普遍存在的副作用，可能导致脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等不良反应。Ⅲ期临床试验数据显示，仑卡奈单抗的ARIA-E发生率为12.6%，有症状的ARIA-E发生率为2.8%，ARIA-H发生率是17.3%。因此，患者治疗后需要定期进行MRI检查，以实时监测ARIA的风险。
首批6例患者年龄在55岁到75岁不等
华山医院拥有国家神经疾病医学中心和国家老年疾病临床医学研究中心等国家级平台，华山医院认知障碍亚专科是目前国家卫健委能力建设和继续教育中心核心高级认知障碍诊疗中心，拥有一流的记忆障碍专病门诊(年门诊量2万多人次)、神经心理评估室(年评估1万多人次)和认知障碍研究型病房(年住院1千余人次)。
今年4月，复旦大学批准成立复旦大学认知障碍研究所，挂靠在华山医院。研究所将整合复旦大学科研机构和附属医院相关资源，聚焦认知障碍疾病的基础研究和临床转化，通过多学科交叉融合创新，构建从基础到临床、从临床到转化、从转化到产业的健康循环大生态圈，以进一步提高我国认知障碍疾病的防控能力和国际影响力。
华山医院认知障碍亚专科目前已牵头组建了一支涵盖神经内科、PET中心、影像科、药剂科、护理等多学科的专家团队，为AD患者的早诊早治提供全方位保障。
此次首批6例接受仑卡奈单抗治疗的患者均经严格筛选，符合药物使用标准，年龄在55岁到75岁不等，此前均有记忆力衰退症状，并在华山医院经神经心理和MRI评估、PET或脑脊液检测确诊为AD早期。如今，这些患者终于如愿开始接受新的治疗方案。
郁金泰教授强调：新药的使用首先需要明确诊断（PET-CT或脑脊液检查支持Aβ标志物阳性），整体评估获益需要高于风险。AD是一种逐渐加重的慢性疾病，新药的使用仅针对早期、经生物标志物精准诊断的AD患者，即仅有轻度临床症状，但日常生活自理能力不受影响或仅受轻微影响的患者。
从社区到医院，构建阿尔茨海默病全病程服务体系
为提升AD患者的早期发现率和整体诊疗效率，依托郁金泰教授牵头的科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目，已在全国范围内建立了社区脑健康衰老队列（HEAD队列），积极构建“社区-门诊-病房”一体化全程服务体系，力求为老年人群提供从早期筛查到长期管理的全方位服务。
该项目立足社区，研究对象为社区老年人群，旨在解决AD早期筛查、早期诊断和早期干预等瓶颈问题。郁金泰教授介绍，该项目将在试点社区为老年人提供免费的脑健康和认知评估体检服务，并为高风险老人开通华山医院门诊及病房的绿色通道，确保他们能得到及时有效的治疗。
2020年，郁金泰团队牵头制定了全球首个AD循证预防国际指南，该指南指出，通过包括血管危险因素控制及健康生活方式等21种方式，提示至少能预防40%的AD发病。
此外，华山医院认知障碍亚专科针对AD的风险预警及精准预防、标志物及精准诊断、精准治疗及综合管理模式，在临床实践中逐渐形成了特色的AD精准防诊治华山方案。该方案涵盖从健康衰老、高危人群、临床前阶段、MCI阶段到AD痴呆阶段，贯穿家庭、社区、医院门诊到病房的全程综合管理。
如今，新药仑卡奈单抗的上市为早期AD患者提供了新的选择，推动了早期AD精准诊断和治疗理念的变革。与此同时，新药的应用也为临床医生带来了新挑战：筛选适合的患者、监控不良反应、推广筛查、诊断和治疗经验，以及应对新药医疗费用和药物经济学问题。郁金泰教授表示，“AD靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始，随着基础研究理论突破、精准诊断和靶向药物研发的不断深入，这一领域充满无限可能，AD将来完全有希望成为一种能被攻克的疾病。”
作者：唐闻佳
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2024-6-27 08:55:29
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